科學家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經元模型，該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程。

威爾康奈爾醫(yī)學院

4月5日消息

威爾康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medicine）的科學家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經元模型，該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程，這是阿爾茨海默病和額顳葉失智癥中導致認知能力下降的過程。這一新模型幫助科學家們識別出了可能阻斷 tau 蛋白傳播的新型治療靶點。這項近日發(fā)表于《細胞》（Cell）雜志上的臨床前研究，是阿爾茨海默病研究領域的重大進展。

研究于2024年4月5日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：64.5）雜志上

“目前沒有任何療法可以阻止阿爾茨海默病患者大腦中 tau 蛋白聚集物的擴散，”主要研究作者甘莉博士說，她是海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任，也是威爾康奈爾醫(yī)學菲爾家族腦和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神經退行性疾病的 Burton P. 和 Judith B. Resnick 特聘教授，“我們的 tau 蛋白傳播的人類神經元模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的藥物開發(fā)的潛在靶點。”

人類多能干細胞可以發(fā)育成體內的任何細胞，并可以被誘導成為神經元，以在實驗室中模擬腦部疾病。然而，模擬 tau 蛋白在這些年輕神經元中的傳播幾乎是不可能的，因為 tau 蛋白在衰老的大腦中傳播需要幾十年的時間。

甘博士的團隊利用 CRISPR 技術修改人類干細胞的基因組，促使其表達與疾病性衰老大腦相關的 tau 蛋白形式。“這個模型徹底改變了游戲規(guī)則，在幾周內就模擬了神經元中 tau 蛋白的傳播，這一過程通常需要幾十年才能在人類大腦中完成，”甘博士說。

人類干細胞來源的神經元染色顯示細胞核內的DNA(藍色)、神經元細胞骨架(紅色)和tau蛋白聚集物(綠色)

為了阻止 tau 蛋白的傳播，甘博士的團隊采用 CRISPRi 篩選技術，禁用了 1000 個基因，以確定它們在 tau 蛋白傳播中的作用。他們發(fā)現了 500 個對 tau 蛋白豐度有顯著影響的基因。

“CRISPRi 技術使我們能夠采用無偏見的方法尋找藥物靶點，而不局限于其他科學家先前報道的內容，”威爾康奈爾醫(yī)學院研究生院的神經科學博士研究生、甘實驗室成員之一 Celeste Parra Bravo 說。

Celeste Parra Bravo

其中一項發(fā)現涉及 UFMylation 級聯反應，這是一種細胞過程，涉及將一種名為 UFM1 的小分子蛋白附著到其他蛋白上。此前人們并不了解這一過程與 tau 蛋白傳播之間的聯系。對阿爾茨海默病患者大腦的尸檢研究發(fā)現，UFMylation 發(fā)生改變，該團隊還在臨床前模型中發(fā)現，抑制 UFMylation 所需的酶可以阻止神經元中 tau 蛋白的傳播。

“我們特別受到鼓舞的是，確認抑制 UFMylation 可以在人類神經元和小鼠模型中阻斷 tau 蛋白的傳播，”論文共同作者、威爾康奈爾醫(yī)學院阿佩爾研究所神經科學研究副教授 Shiaoching Gong 博士說。

Shiaoching Gong 博士

甘博士表示，許多阿爾茨海默病的治療方法最初在小鼠模型中顯示出希望，但在人類臨床試驗中并未成功。有了這種新的人類細胞模型，她對未來道路充滿信心。“我們在人類神經元中的發(fā)現為開發(fā)真正能夠對遭受這種毀滅性疾病折磨的人們產生影響的新療法打開了大門。”

創(chuàng)立于1898年的威爾康奈爾醫(yī)學院

參考文獻

Source：Weill Cornell Medical College

Human neuron model paves the way for new Alzheimer's therapies

Reference：

Celeste Parra Bravo et al, Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.015

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       原文標題 : 人類神經元模型為阿爾茨海默病的新療法鋪平了道路